Introduction : Il existe un besoin thérapeutique important pour les formes sévères de lymphomes T cutanés (LTC). Le Mogamulizumab, anti-KIR3DL2 et la brentuximab vedotin (BV), un anticorps anti-CD30 de type antibody-drug conjugate (ADC) couplé à la monométhyl auristatine E (MMAE), ne permet que des réponses de courte durée. Inducible Co-Stimulator (ICOS) est un récepteur de costimulation lymphocytaire T impliqué dans le développement des LTC. Notre étude évalue son potentiel en tant que cible thérapeutique.
Matériel et Méthodes : L’expression d'ICOS était évaluée en immunohistochimie dans des biopsies cutanées de 23 patients atteints de mycosis fongoïde (MF) à un stade précoce, 12 de MF transformé (MFT) et 17 de syndrome de Sézary (SS). Les ganglions envahis de 5 patients ayant un SS étaient également analysés.
L'expression d'ICOS par les cellules de Sézary circulantes et les lymphocytes T régulateurs (Tregs) des patients atteints de SS était évaluée par cytométrie en flux et comparée à des lymphocytes de donneurs sains (DS).
Nous avons ensuite étudié l'efficacité d’ADC anti-ICOS générés par le couplage d'anticorps monoclonaux anti-ICOS avec la MMAE et la pyrrolobenzodiazépine (PBD), et nous les avons comparés au BV. Pour cela, nous avons utilisé des lignées cellulaires de LTC ICOS+ (MyLa, MJ et HUT78), une xénogreffe murine (XM) avec la lignée MyLa, et une XM avec des cellules de Sézary issues d’un patient.
Résultats : ICOS était fortement exprimé dans l’infiltrat lymphocytaire tumoral chez respectivement 61%, 75% et 88% des patients atteints de MF, TMF et SS, ainsi que dans les 5 ganglions envahis. Le double marquage révélait que l'expression d'ICOS était limitée aux lymphocytes T tumoraux. Les lymphocytes T CD8+ICOS+du micro-environnement tumoral étaient rares. L'expression d'ICOS par les cellules de Sézary circulantes était forte : 69±7,3 % contre 38,8±7,1 % des LT CD4+ non tumoraux (p<0,009;IC95%:8,7-51,6) ; et 31±3,2% des LT CD4+ de DS (p<0,0001;CI95%:20,3-46,3). Les patients atteints de SS avaient significativement plus de Treg ICOS+ que les DS.
Sur les lignées de LTC, les ADC anti-ICOS-MMAE et anti-ICOS-PBD permettaient une diminution significative de la viabilité cellulaire. Dans le modèle de XM avec MyLa, la survie globale (SG) était plus longue dans le groupe ADC anti-ICOSMMAE que dans le groupe BV (HR=15,2;IC95%:3,2-71,1;p<0,0006). Enfin, dans la XM dérivée de patient, l’ADC anti-ICOS-MMAE améliorait significativement la SG et réduisait le nombre de cellules tumorales sanguines et médullaires. Aucune toxicité des ADC n'a été observée chez les souris traitées.
Discussion : ICOS est une cible prometteuse car elle est exprimée à la fois par les lymphocytes tumoraux et les Treg. Nous rapportons pour la première fois l'expression forte d'ICOS dans les LTC, ainsi que l'efficacité préclinique d’ADC antiICOS dans différentes conditions expérimentales. Ces résultats constituent la base
préliminaire d'un essai thérapeutique.